手性磷(V)化合物在药物化学和有机组成中具有极端严重价值，大规划的使用于抗病毒、抗肿瘤和神经系统疾病医治等范畴。但是，传统组成办法如外消旋体拆分和手性辅佐诱导组成存在理论产率低、过程繁琐和原子经济性差等问题。虽然不对称催化是构建P(V)手性中心最直接的战略，但经过催化P(V)–杂原子键构成完成高效对映操控仍是一个巨大应战。

  近来，上海交通大学张万斌院士、张振锋研讨员协作提出了一种高效的不对称组成战略，经过手性双环咪唑催化的磷酸二氯去对称化反响，成功构建了具有C–P键的手性P(V)化合物。该办法结合路易斯碱催化和氢键催化，完成了高反响活性和立体选择性。一锅次序反响包含催化去对称化和对映特异性SN2置换，能以优异产率和对映选择性组成多种结构多样的P–手性分子，为高价值生物活性分子的组成供给了通用渠道。相关论文以“Asymmetric Synthesis of Diverse P(V) Compounds Bearing a C–P Bond via Desymmetrization of Phosphonic Dichlorides Catalyzed by a Chiral Bicyclic Imidazole”为题，宣布在

  研讨团队以苯基磷酸二氯为模型底物，系统挑选了多种双环咪唑催化剂。在无催化剂条件下反响没有办法进行，而前期催化剂C1和C2仅表现出有限的立体诱导效果。经过结构优化，研讨人员发现含有氨基甲酸酯结构和(R)-1-苯乙基替代基的催化剂C10表现出最优的催化活性和对映选择性。进一步溶剂挑选标明，1,2-二甲氧基乙烷和环戊基甲基醚的混合溶剂能显着进步反响的对映选择性至93% ee。下降催化剂负载量至15 mol%并延伸反响时刻仍能坚持高转化率与立体选择性。

  示意图1. A. 经过去对称化构建含 C–P 键的 P(V) 立体中心 B. 催化不对称磷酸化反响 C. 本作业：经过双功用手性双环咪唑催化的磷酸二氯去对称化及随后的立体专注 SN2 亲核替代，一锅法组成含 C–P 键的 P(V) 立体化合物

  在最优条件下，研讨人员系统评价了磷酸二氯底物的合适运用的规划。苯环对位甲氧基替代的底物能以99%产率和95% ee得到产品3b，而间位和邻位替代底物则因空间位阻添加导致反响性和对映选择性下降。其他对位烷氧基、甲基或叔丁基替代底物均能以高收率和高对映选择性取得方针产品。电子给体替代基能进步磷中心的电子密度，安稳催化中间体，然后进步催化功用。双替代苯环和烷基磷酸二氯底物也表现出杰出的兼容性，其间产品3p以93%产率和96% ee取得。有必要留意一下的是，中间体的对映选择性测定结果与终究产品共同，证明反响手性由第一步决议且无消旋化产生。

  仲胺在催化去对称化过程中兼具亲核试剂和布朗斯特碱的两层功用。研讨标明，产品的对映选择性与胺的空间位阻严密相关。适中的位阻胺能以高收率和高对映选择性得到产品，而位阻过小或过大的胺则导致选择性下降或反响失利。关于在前期表现出优异选择性的底物，其对胺空间位阻的敏感性较低，一切事例均能以92–98% ee取得产品。

  在后续的对映特异性SN2置换过程中，研讨人员以4-甲氧苯基替代底物为例，评价了多种亲核试剂的适用性。伯醇和仲醇的钠盐均能高效参加反响，产品对映选择性坚持在95–97% ee。部分亲核试剂会导致产品对映选择性下降，这归因于五配位P(V)中间体的Berry假旋转。经过引进Ag2CO3下降氯离子浓度，可缩短中间体寿数并加快产品构成，然后坚持高立体操控。苯酚钠、硫酚钠和硫醇钠等亲核试剂均能以高收率和高对映选择性得到相应产品。伯胺和仲胺也能高效参加反响，生成对映富集的磷酸二酰胺类化合物。

  在5.0 mmol规划反响中，该办法以86%产率和96% ee组成1.91克产品3av，且催化剂在四次循环后仍坚持催化功率。经过酸性条件下的醇解反响，可取得P–手性磷酸酯4，其进一步转化可得到磷酰酯5、硫代磷酰酯6和磷搬迁产品7，均坚持高手性纯度。该办法还被使用于临床前候选药物(−)-SMT022332的不对称组成，终究产品8和9别离以90% ee和81%产率取得。

  经过密度泛函理论核算，研讨人员提醒了反响机理和对映选择性的来源。催化剂C10与底物构成五配位磷中间体IM-1，随后经过过渡态TS-2消除氯离子构成四配位磷中间体IM-2。仲胺亲核进攻IM-2构成中间体IM-3，终究经过TS-4消除催化剂得到产品。对映选择性由TS-3b和TS-4a之间的能量差决议，核算值与试验数据高度符合。IGMH剖析证明催化剂酰胺基团与P=O氧原子之间有强氢键效果，这对进步反响功率至关重要。

  综上所述，本研讨开发了一种高效的一锅次序战略，经过双功用手性双环咪唑催化的磷酸二氯去对称化与对映特异性SN2置换，完成了P–手性中心的高效构建。该办法催化剂组成简洁、催化功率优异，为组成具有多样O、N、S、C替代基的手性P(V)化合物供给了通用渠道。克级规划反响中活性和立体选择性坚持安稳，催化剂可回收运用，展示了在药物化学范畴的宽广使用远景。

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